ارتباط نمره خطر ژنتیکی اسید اوریک با فشار خون

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

بخش های اپیدمیولوژی (S. S. ، R. P. ، A. G. U. ، A. H. ، B. H. CH. S. ، O. H. F. ، A. D. ، M. A. I.) ، پزشکی داخلی (A. G. U.) ، رادیولوژی (M. A. I.) ، و عصب شناسی (M. A. I.) ، مرکز پزشکی دانشگاه Erasmus ، Rotterdam ، Rotterdam ، the the. هلند.

در ابتدا 2 سپتامبر 2014 https://doi. org/10. 1161/hypertensionaha. 114. 03757 فشار خون بالا منتشر شد. 2014 ؛ 64: 1061-1066

شما جدیدترین نسخه این مقاله را مشاهده می کنید. نسخه های قبلی:

چکیده

سطح بالای اسید اوریک سرم در مطالعات مشاهده ای با فشار خون بالا همراه است. هدف از این مطالعه بررسی ارتباط انواع ژن اسید اوریک با فشار خون بود. ما 5791 شرکت کننده در سن 55 سال از مطالعه روتردام مطالعه کردیم. سی نوع ژن شناسایی شده برای سطح اسید اوریک سرم برای گردآوری نمره خطر ژنتیکی (GRS) استفاده شد. ما از مدل های رگرسیون خطی برای بررسی ارتباط اسید اوریک GRS با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در کل جمعیت مورد مطالعه و جداگانه در شرکت کنندگان با و بدون عوارض و مصرف دارو استفاده کردیم. در مدل تنظیم سن و جنس ، هر افزایش SD در اسید اوریک GRS با 0. 75 میلی متر جیوه فشار خون سیستولیک پایین تر (فاصله اطمینان 95 ٪ ، 31/1- تا 19/0) و 0. 42 میلی متر جیوه فشار خون دیاستولیک پایین تر همراه بود (95 ٪فاصله اطمینان ، 72/0 تا 0. 0. 13). این انجمن پس از تنظیم بیشتر برای استفاده از داروهای ضد فشار خون و عوامل خطر قلبی عروقی معمولی ، کمرنگ نشد. در تجزیه و تحلیل زیر گروه ، ارتباط GRS اسید اوریک با فشار خون سیستولیک در شرکت کنندگان (885 نفر =) در درمان دیورتیک به طور قابل توجهی قوی تر بود (P برای تعامل ، 0. 007). در نتیجه ، ما دریافتیم که اسید اوریک بالاتر با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک پایین همراه است. درمان دیورتیک ممکن است ارتباط نمره خطر ژنتیکی اسید اوریک و فشار خون سیستولیک را تغییر دهد. مطالعه ما نشان می دهد که یافته های مطالعه گسترده ژنوم می تواند با یک عامل متوسط همراه باشد یا نقش پلیوتروپیک داشته باشد و بنابراین ، باید برای تصادفی مندلی با احتیاط استفاده شود.

معرفی

فشار خون بالا نشان دهنده بالاترین نسبت مرگ و میر ناشی از همه عوامل خطر جهانی است. 1،2 پاتوژنز فشار خون بالا پیچیده است و عوامل قلبی سنجی ممکن است نقش داشته باشند. 3 یکی از عوامل خطرناک که اخیراً برای فشار خون بالا پیشنهاد شده است ، فشار خون بالا است. 4 مطالعات مشاهده ای به طور مداوم ارتباط بین اسید اوریک سرم و بروز فشار خون بالا را تأیید کرده اند. 5،6 با این حال ، اسید اوریک سرم بالا با عوارض همراه ، مانند بیماری های قلبی عروقی ، بیماری کلیوی یا دیابت قند و داروهای ضد فشار خون همراه است که می تواند بر ارتباط اسید اوریک سرم و فشار خون تأثیر بگذارد.

در سالهای اخیر ، از اطلاعات ژنتیکی بارها برای ارزیابی علیت در پاتوژنز اختلالات پیچیده استفاده شده است. این رویکرد مبتنی بر این واقعیت است که آللها به طور تصادفی در حین تشکیل گامت اختصاص می یابد. بنابراین ، انواع ژنتیکی مستقل از عوامل مخدوش کننده بالقوه به ارث می رسند. 7 یکی از محدودیت های این رویکرد عدم قدرت است که نتیجه استفاده از یک آلل ریسک واحد است. به تازگی ، مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWAS) انواع مختلف ژن را برای بسیاری از اختلالات پیچیده شناسایی کرده اند. بنابراین ، با استفاده از اثر ترکیبی از همه پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) مربوط به یک فنوتیپ ، که به طور جمعی به عنوان نمره خطر ژنتیکی (GRS) نامگذاری شده است ، ممکن است قدرت را بهبود بخشد. برای اسید اوریک سرم ، انواع ژن ≈ 30 شناسایی شده است ، که 7 ٪ از تغییرات در اسید اوریک سرم را توضیح می دهد. 8 در این مطالعه ، ما با هدف استفاده از این مکان های ژنتیکی برای تهیه یک اسید اوریک GRS و بررسی ارتباط بین اسید اوریک و اجزای فشار خون در مطالعه روتردام ، یک مطالعه کوهورت بزرگ مبتنی بر جمعیت از شرکت کنندگان 55 سال و بالاتر بررسی شد. ما همچنین ارزیابی کردیم که آیا این ارتباط با ویژگی های کلیدی جمعیت ، از جمله عوارض همراه و مصرف دارو متفاوت است.

مواد و روش ها

جمعیت برای تجزیه و تحلیل

این مطالعه در مطالعه روتردام انجام شد ، یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت که برای ارزیابی وقوع و عوامل خطر برای بیماری های مزمن در شرکت کنندگان بزرگتر طراحی شده است. در سال 1990 ، همه ساکنان Ommoord ، منطقه ای از روتردام در هلند ، در سن 55 سالگی دعوت شدند که از این تعداد 7983 موافقت کردند که شرکت کنند. داده های ژنوتیپ برای 5974 شرکت کننده در دسترس بود. برای این مطالعه ، ما 5791 شرکت کننده با داده های موجود برای ژنوتیپ و اجزای فشار خون را در اختیار داشتیم. مطالعه روتردام طبق قانون مطالعه جمعیت روتردام توسط کمیته اخلاق پزشکی تصویب شده است که توسط وزارت بهداشت ، رفاه و ورزش هلند اجرا شده است. رضایت آگاهانه کتبی از همه شرکت کنندگان بدست آمد. 9

اندازه گیری اسید اوریک سرم و فشار خون

مقادیر اسید اوریک سرم از نمونه های خون غیرمستقیم ، که به مدت 10 دقیقه در 3000 دور در دقیقه سانتریفیوژ شدند و متعاقباً در دمای 20 درجه سانتیگراد به مدت 1 هفته ذخیره شدند. فعالیت اسید اوریک با کیت معرف Kone Diagnostica و Autoanalyzer Kone مشخص شد. برای بررسی کالیبراسیون ، برای هر 10 نمونه ، 3 نمونه کنترل گنجانده شده است. در هر اجرا (100 نمونه) ، اگر میانگین مقادیر نمونه کنترل در 2. 5 ٪ از مقدار واقعی نبود ، اجرا تکرار می شد. کالیبراسیون نیز در مورد تغییرات روزانه انجام شد ، که باید در 5 ٪ باشد. 10

پس از مدت 5 دقیقه استراحت ، فشار خون در یک بازدید واحد با استفاده از یک اسفگمانومتر تصادفی تصادفی (اندازه کاف 17 32 32) در بازوی راست شرکت کنندگان در حالت نشسته اندازه گیری شد. از میانگین 2 اندازه گیری ، که با تعداد پالس جدا شده است ، در تجزیه و تحلیل استفاده شد. 11

متغیرهای متغیر

Body mass index was calculated by dividing weight in kilograms by height in meters squared. Information on alcohol consumption was acquired from the questionnaires. Participants were asked for the average daily consumption of alcohol. Medication use information was based on home interview. Diabetes mellitus was defined as the use of blood glucose–lowering medications or a random nonfasting glucose >11. 1 mmol/l. 12 بیماری قلبی عروق کرونر در نظر گرفته شد که انفارکتوس میوکارد را تجربه کرده اند یا تحت روشهای عروق کرونر قرار گرفته اند. 13 کراتینین سرم با استفاده از روش پیکرات قلیایی غیرینیکیک (Jaffé) تعیین شد. میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده با استفاده از اصلاح ساده رژیم غذایی در معادله بیماری کلیه محاسبه شد. 14

ژنوتیپ

با استفاده از آرایه Illumina 550K ، در شرکت کنندگان سفید پوست خود گزارش شده ، ژنوتیپ انجام شد. شرکت کنندگان در صورت داشتن هتروزیگوسیته اتوزومال اضافی ، عدم تطابق بین جنس به نام و فنوتیپی ، یا به رسمیت شناخته می شوند که با تجزیه و تحلیل خوشه بندی یکسان به طور یکسان شناخته می شوند. علاوه بر این ، SNP ها با فرکانس آلل 1 ٪ ، تعادل هارد ی-وینبرگ p

تجزیه و تحلیل آماری

In this study, we selected SNPs previously reported to have an association with serum uric acid from a GWAS of >140 000 نفر از افراد درآمدی اروپایی. 8 A GRS با استفاده از 30 SNP مرتبط با اسید اوریک سرم (جدول S1 در مکمل داده های آنلاین) گردآوری شد. ما با ضرب تعداد آللهای خطر در هر مکان با ضریب β گزارش شده از GWA های قبلی و سپس جمع آوری محصولات ، یک GRS وزنه برداری را محاسبه کردیم. نمره کل سپس با میانگین اندازه اثر ضرب شده با 100 برای ذخیره نمرات به دامنه بین 0 تا 100 تقسیم شد. ارتباط اقدامات مداوم اسید اوریک با فشار خون سیستولیک و فشار خون دیاستولیک با استفاده از مدلهای رگرسیون خطی مورد بررسی قرار گرفت. ما فاصله اطمینان β و 95 ٪ در هر SD را در اسید اوریک GRS تخمین زدیم. همه تجزیه و تحلیل ها برای سن و جنس تنظیم شدند. در مدل دوم ، ما علاوه بر این برای میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده ، شاخص توده بدنی ، مصرف الکل ، دیابت ، تاریخچه بیماری های قلبی عروقی ، داروهای ضد فشار خون و نوع مختلف داروهای ضد فشار خون (دیورتیک ها ، مسدود کننده های β ، آنژیوتانسین- آنزیمزان آنزیم ، آنژیوتانسین ، آنژیوتانسین را تنظیم می کنیم. و مسدود کننده های کانال کلسیم). برای بررسی اینکه آیا ارتباط اسید اوریک GRS با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در شرکت کنندگان با عوارض مختلف (دیابت قند ، بیماری قلبی عروقی ، بیماری مزمن کلیه و فشار خون بالا) و استفاده از داروهای ضد فشار خون (دیورتیک ، مسدود کننده های β ، مهار کننده آنزیمزیم آنژیوتانسین ، آنژیوتانسین متفاوت است. و مسدود کننده های کانال کلسیم) ، ما با اضافه کردن یک اصطلاح تعامل در مدل رگرسیون ، تعامل اسید اوریک GRS و خصوصیات فوق را ارزیابی کردیم. اصطلاح تعامل محصول فاکتور تعامل و اسید اوریک سرمی GRS بود. علاوه بر این ، ما یک سری از تجزیه و تحلیل های طبقه بندی شده را با مطالعه جداگانه ارتباط اسید اوریک با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در شرکت کنندگان با و بدون عوارض و داروهای ضد فشار خون انجام دادیم.

نتایج

پنجاه و نه درصد از شرکت کنندگان زن بودند. میانگین سنی شرکت کنندگان 69 سال بود ، با میانگین فشار خون سیستولیک 6/140 میلی متر جیوه و میانگین اسید اوریک سرم 321. 8 میکرومول در لیتر.(میز 1). شکل 1 میزان تنظیم (سن و جنس) میانگین سطح اسید اوریک سرم ، سیستولیک و فشار خون دیاستولیک در دسته های مختلف اسید اوریک را نشان می دهد. ما یک ارتباط خطی مثبت بین اسید اوریک سرم و اسید اوریک GRS مشاهده کردیم. واریانس غلظت اسید اوریک سرم توضیح داده شده توسط اسید اوریک GRS در مطالعه ما 4. 2 ٪ بود.

جدول 1. ویژگی های 5791 شرکت کننده در مطالعه

ACE نشان دهنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین است. GFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی؛HDL، لیپوپروتئین با چگالی بالا؛و IQR، محدوده بین چارکی.

شکل 1. میانگین سطوح سرمی اسید اوریک، فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در دسته های مختلف امتیاز خطر ژنتیکی اسید اوریک. مقادیر میانگین برای سن و جنس تنظیم می شود.

همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، هر افزایش SD در اسید اوریک GRS با 0. 75 میلی متر جیوه کاهش فشار خون سیستولیک در مدل تعدیل شده بر اساس سن و جنس همراه بود (95% فاصله اطمینان، 1. 31- تا 0. 19-). تنظیمات بیشتر برای تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی، عوامل خطر قلبی عروقی و داروها ارتباط بین اسید اوریک GRS و فشار خون سیستولیک را تغییر نداد. هر افزایش SD در اسید اوریک GRS با 0. 42 میلی متر جیوه کاهش فشار خون دیاستولیک (95% فاصله اطمینان، 0. 72- تا 0. 13-) همراه بود. به طور مشابه، تعدیل بیشتر ارتباط ها را تغییر نداد (جدول 2). تنظیم سطح سرمی اسید اوریک ارتباط GRS اسید اوریک با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک را تغییر نداد (جدول S2).

جدول 2. ارتباط امتیاز خطر ژنتیکی اسید اوریک با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک

مدل 1، برای سن و جنس تنظیم شده است. مدل 2، تنظیم شده برای سن، جنس، نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی، شاخص توده بدن، مصرف الکل، دیابت شیرین، سابقه بیماری های قلبی عروقی، داروهای ضد نقرس، دیورتیک ها، مسدود کننده های بتا، مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، مسدود کننده های کانال کلسیم. CI نشان دهنده فاصله اطمینان است.

* بتا به ازای افزایش SD در امتیاز خطر ژنتیکی اسید اوریک است.

در تجزیه و تحلیل طبقه بندی شده ، هیچ تفاوت آماری در قدرت ارتباط بین اسید اوریک GRS و فشار خون سیستولیک در زیر گروه های شرکت کنندگان با و بدون دیابت ، بیماری قلبی عروقی ، بیماری مزمن کلیه و فشار خون بالا وجود ندارد (شکل 2 ؛ جدول S3)وادبا این حال ، این انجمن در شرکت کنندگان که گزارش می دهند از دیورتیک ها استفاده می کنند قوی تر بود (P برای تعامل ، 0. 007). ما برای انواع دیگر داروهای ضد فشار خون ، از جمله مسدود کننده های کانال کلسیم ، مهار کننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین و مسدود کننده های β یا هر نوع داروهای ضد فشار خون ، چنین تفاوتی پیدا نکردیم (شکل 2 ؛ جدول S3). برای فهمیدن اینکه آیا تعامل توسط یک یا تعدادی SNP هدایت می شود ، ما تعامل هر SNP های اسید اوریک با درمان دیورتیک را در رابطه با فشار خون سیستولیک بررسی کردیم (جدول S4). پس از تصحیح Bonferroni ، SNP در ژن SLC2A9 (RS12498742) تعامل قابل توجهی با درمان دیورتیک ها در رابطه با فشار خون سیستولیک نشان داد (P برای تعامل ، 0. 0009 ؛ جدول S4). واریانس غلظت اسید اوریک سرم توضیح داده شده توسط ژن SLC2A9 در مطالعه ما 2. 3 ٪ بود. ما بیشتر میانگین تنظیم شده (سن و جنس) فشار خون سیستولیک را در ژنوتیپ های مختلف Rs12498742 در شرکت کنندگان با و بدون استفاده از دیورتیک ها تخمین زده ایم. در شرکت کنندگان گزارش شده از دیورتیک ها ، بین فشار خون سیستولیک و ژنوتیپ های مختلف Rs12498742 SNP ارتباط معنی داری وجود داشت (P برای روند ، 0. 001 ؛ شکل 3). در بین شرکت کنندگان در درمان دیورتیک ، شرکت کنندگان با ژنوتیپ AA فشار خون سیستولیک کمتری داشتند. هیچ ارتباطی بین فشار خون سیستولیک و ژنوتیپ های مختلف Rs12498742 SNP در شرکت کنندگان که در درمان دیورتیک ها نبودند (P برای روند ، 0. 598). پس از حذف این SNP از اسید اوریک GRS ، این انجمن دیگر حضور نداشت. با این حال ، جهت تخمین اثر یکسان باقی مانده است (جدول S5). برای کشف اینکه آیا ارتباط اسید اوریک با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک تحت تأثیر ژنهایی است که نشان داده شده است به فشار خون مربوط می شود ، 15 ما با استفاده از انواع مختلف در ژن های ATXN2 و OVOL1 از اسید اوریک GRS یک تجزیه و تحلیل اضافی انجام دادیم. انجمن ها در این تجزیه و تحلیل مشابه بودند (جدول S6).

شکل 2. ارتباط نمره خطر ژنتیکی اسید اوریک با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در زیر گروههای شرکت کنندگان با و بدون داروهای ضد فشار خون (A) و با و بدون بیماری (ب). همه β در هر SD در نمره خطر ژنتیکی اسید اوریک محاسبه می شود. همه تجزیه و تحلیل ها برای سن و جنس تنظیم می شوند. ACE آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین را نشان می دهد. CHD ، بیماری عروق کرونر ؛و CKD ، بیماری مزمن کلیه.

شکل 3. میانگین و خطای استاندارد فشار خون سیستولیک در ژنوتیپ های مختلف Rs12498742 SNP (ژن SLC2A9) در شرکت کنندگان با و بدون استفاده از دیورتیک ها. مقادیر متوسط برای سن و جنس تنظیم می شوند.

در یک تجزیه و تحلیل محدود به استثنای شرکت کنندگان در داروهای ضد فشار و ضد فشار خون ، ما مشاهده کردیم که ارتباط GRS اسید اوریک با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک اساساً تغییر نمی کند (جدول S7). علاوه بر این ، برآورد اثر در شرکت کنندگان دیابتی بزرگتر از شرکت کنندگان غیر دیابتی بود (P برای تعامل معنی دار نبود).

بحث

بر خلاف یافته های مطالعات قبلی ، در این مطالعه مقطعی مبتنی بر جمعیت ، ما دریافتیم که یک اسید اوریک GRS ، متشکل از 30 نوع ژنتیکی اسید اوریک شناخته شده ، با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک پایین همراه است. این انجمن در کسانی که از دیورتیک ها استفاده می کردند ، برجسته تر بود.

ژن SLC2A9 اولین ژن مشخص شده برای اسید اوریک سرم توسط GWAS بود و قوی ترین ارتباط را با سطح اسید اوریک نشان می دهد. پارسا و همکاران 16 در مورد ارتباط بین SNP Missense در ژن SLC2A9 و فشار خون تحقیق کردند. آنها دریافتند که کاهش اسید اوریک سرم به دلیل SNP فوق الذکر بسته به میزان دریافت نمک با سطح پایین تر فشار خون سیستولیک همراه است. علاوه بر این ، مقاله اخیر Mallamaci و همکاران 17 نشان داد که نوع Rs7345555 در ژن SLC2A9 با فشار خون سیستولیک در 449 افراد بدون عارضه قلبی عروقی همراه است. در یک مطالعه تصادفی دیگری در مندلی ، پالمر و همکاران 18 ارتباط یک نوع در ژن SLC2A9 با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک را مورد مطالعه قرار دادند. آنها هیچ مدرک محکمی برای ارتباط علیت بین اسید اوریک و فشار خون پیدا نکردند. 18

با ترکیب اثر کوچک همه ژن‌های مرتبط با اسید اوریک سرم، دریافتیم که اسید اوریک GRS با سطوح پایین‌تر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک مرتبط است. این ارتباط احتمالاً از طریق افزایش سطح اسید اوریک ایجاد نمی شود زیرا تنظیم اسید اوریک سرم تخمین اثر را تغییر نداد. یافته های ما با یانگ و همکاران 19 مطابقت دارد که یک ارتباط منفی (معنادار مرزی) بین GRS اسید اوریک (بر اساس 8 SNP) و فشار خون سیستولیک پیدا کردند. پس از حذف شرکت‌کنندگانی که تحت درمان با داروهای ضد فشار خون بودند، این ارتباط وجود نداشت. 19

اختلاف بین یافته های ما و سایر مطالعات 5،6،16،18،20 می تواند به روش های مختلف توضیح داده شود. اول ، شرکت کنندگان با حساسیت ژنتیکی بالا احتمال بیشتری برای ایجاد فشار خون بالا داشتند و بنابراین داروهای ضد فشار خون دریافت می کنند. بنابراین ، ارتباط بین GRS بالای اسید اوریک و سطح پایین فشار خون می تواند حداقل با استفاده از این داروها تا حدی توضیح داده شود. با این حال ، تنظیم داروهای ضد فشار خون باعث تغییر ارتباط نمی شود. علاوه بر این ، این توضیح نمی دهد که چرا ما فقط ارتباط را در کسانی که از دیورتیک استفاده می کنند مشاهده می کنیم و نه در کسانی که از انواع دیگر داروهای ضد فشار خون استفاده می کنند. دوم ، هیپریوریکمی به عنوان یک اثر جانبی دیورتیک ها شناخته شده است. این امکان وجود دارد که برخی از ژنهایی که در GWA های اسید اوریک شناسایی شده اند ژنهایی هستند که برای کاهش فشار خون با درمان دیورتیک ها در تعامل هستند. بنابراین ، افرادی که آلل ریسک را حمل می کنند ، به دیورتیک ها بهتر پاسخ می دهند و به احتمال زیاد با دیورتیک ها تحت درمان قرار می گیرند ، که منجر به ایجاد هیپریوریسمی به عنوان یک اثر جانبی دیورتیک ها می شود. در توافق با این حدس ، ما ارتباط معنی داری بین فشار خون سیستولیک و ژنوتیپ های مختلف Rs12498742 SNP در شرکت کنندگان گزارش شده است که از دیورتیک استفاده می کنند ، در حالی که چنین ارتباطی در شرکت کنندگان وجود نداشت که در درمان دیورتیک نبودند. این یافته توسط Hasannejad و همکاران ، 21 که نشان داد خانواده حامل املاح 22 ممکن است نقش مهمی در جذب پایه تیازیدها و جذب دیورتیک های حلقه ایفا کنند. ما در رابطه با فشار خون دیاستولیک ، تعامل بین GRS و ادرارآور اسید اوریک مشاهده نکردیم. این ممکن است به این دلیل باشد که دیورتیک ها با القای سدیم و از دست دادن مایعات ، فشار خون را کاهش می دهند ، که بیشتر بر فشار خون سیستولیک تأثیر می گذارد. 22،23 علاوه بر این ، به استثنای RS12498742 SNP از اسید اوریک GRS جهت تخمین اثر را تغییر نمی دهد. بنابراین ، این امکان وجود دارد که این ژن دارای اثرات پلیوتروپیک باشد. توضیح سوم می تواند این باشد که اسید اوریک ممکن است اثرات محافظتی را در برابر اندوتلیوم عروقی با استفاده از خواص آنتی اکسیدانی خود ارائه دهد. پیشنهاد شده است که افزایش متوسط اسید اوریک سرم به دلیل حساسیت ژنتیکی ممکن است با فشار خون پایین همراه باشد. 24-26

ما آنالیزها را در یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر مبتنی بر جمعیت انجام دادیم، که ما را قادر می‌سازد تا اثرات کوچک واریانت‌های ژن را مشاهده کنیم، برهمکنش‌ها را آزمایش کنیم و چندین عامل مخدوش‌کننده بالقوه را کنترل کنیم. با این وجود، به عنوان یک محدودیت، ما GRS اسید اوریک خود را فقط بر اساس انواع رایج (که تنها ≈7٪ از کل واریانس ژنتیکی را توضیح می دهد) ایجاد کردیم و نتوانستیم سهم بالقوه گونه های نادر را ارزیابی کنیم.

دیدگاه ها

ما دریافتیم که GRS اسید اوریک بالاتر با فشار خون سیستولیک و دیاستولیک پایین‌تر مرتبط است. درمان دیورتیک ها ممکن است ارتباط GRS اسید اوریک و فشار خون سیستولیک را تعدیل کند. تعداد زیادی از ژن ها از GWAS سرچشمه می گیرند. با این حال، یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد که برخی از واریانت‌های ژنتیکی می‌توانند با یک عامل میانی مرتبط باشند یا نقش پلیوتروپیک داشته باشند. بنابراین، به دلیل اثرات پلیوتروپیک ژن ها، نتایج حاصل از رویکرد تصادفی سازی مندلی بر اساس GRS باید با احتیاط تفسیر شود. مطالعات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم های پشت این ارتباط ها مورد نیاز است.

قدردانی

ما از مشارکت شرکت کنندگان در مطالعه، کارکنان مطالعه روتردام، و پزشکان عمومی و داروسازان شرکت کننده تشکر می کنیم.

منابع تامین مالی

مطالعه روتردام توسط مرکز پزشکی اراسموس و دانشگاه اراسموس روتردام حمایت می شود. سازمان تحقیقات علمی هلند؛سازمان تحقیقات و توسعه بهداشت هلند (ZonMw)؛پژوهشکده بیماریهای سالمندان ; وزارت آموزش و پرورش، فرهنگ و علوم؛وزارت بهداشت، رفاه و ورزش؛کمیسیون اروپا؛و شهرداری روتردامپشتیبانی از ژنوتیپ توسط سرمایه‌گذاری‌های سازمان تحقیقات علمی هلند (NOW) (شماره 175. 010. 2005. 011، 911-03-012)، مؤسسه تحقیقاتی بیماری‌های سالمندان (014-93-015؛ RIDE2)، هلند ارائه شد. طرح ژنومیکس/کنسرسیوم هلند برای پیری سالم شماره 050-060-810. دهقان توسط کمک مالی NWO (veni, 916. 12. 154) و بورسیه دانشگاه اراسموس روتردام حمایت می شود. O. H. فرانکو در ErasmusAGE کار می کند، مرکزی برای تحقیقات سالمندی در طول زندگی که توسط Nestlé Nutrition (Nestec Ltd.)، Metagenics Inc. و AXA تامین می شود. Nestlé Nutrition (Nestec Ltd.)، Metagenics Inc.، و AXA هیچ نقشی در طراحی و اجرای این مطالعه نداشتند. جمع آوری، مدیریت، تجزیه و تحلیل و تفسیر داده ها؛و آماده سازی، بررسی یا تایید مقاله.